Efeitos da sinvastatina na mucosite gastrointestinal induzida por 5-fluorouracil em ratos / Effects of simvastatin on 5-fluorouracil-induced gastrointestinal mucositis in rats

RESUMO Objetivo: examinar os efeitos da sinvastatina na mucosite gástrica e intestinal após o tratamento com 5-fluorouracil (5-FU), determinados pela expressão de citocinas e histologia em ratos. Métodos: ratos pesando 270±15g foram divididos em dois grupos. O grupo 5-FU+salina foi tratado com 5-FU (50mg/kg) mais solução salina a 0,9% por gavagem uma vez ao dia por cinco dias. O grupo 5-FU+sinvastatina foi tratado com 5-FU (50mg/kg), mais sinvastatina (10mg/kg), da mesma forma. Foi feita a eutanásia dos animais no sexto dia. O estômago e o intestino foram fotografados e removidos para exame. Dosagens séricas de TNF-a, IL-1ß, IL-6 e histopatologia (coloração HE) do estômago e intestino foram realizadas. Resultados: o peso corporal diminuiu em ratos no grupo 5-FU+salina. A sinvastatina não inibiu a perda de peso induzida pelo 5-FU. Danos significativos da mucosa no estômago e no jejuno foram observados em ratos que receberam apenas 5-FU. As dosagens séricas de citocinas foram significativamente menores no grupo 5-FU+sinvastatina do que no grupo 5-FU (p<0,05). A sinvastatina causou efeitos protetores significativos contra as lesões da mucosa gástrica e jejunal induzidas por 5-FU. Conclusão: a sinvastatina atenua a mucosite gástrica e intestinal relacionada à terapêutica com 5-FU. Nossos dados encorajam futuros estudos pré-clínicos e clínicos sobre a utilidade das estatinas na prevenção da mucosite gastrointestinal.

ABSTRACT Objective: simvastatin has pleiotropic anti-inflammatory and immunomodulatory effects potentially usefull to prevent chemotherapy-induced gastrointestinal mucositis. Studies on this are scarce. This study aimed to examine the effects of simvastatin on gastric and intestinal mucositis after 5-fluorouracil (5-FU) treatment in rats. Methods: rats weighing 270±18g were divided into two groups. The 5-FU+saline group (5-FU/SAL) rats were treated with 5-FU (50mg/kg) plus 0.9% saline orally (gavage) once daily for five days. The 5-FU+simvastatin (5-FU/SIMV) group was treated with 5-FU (50mg/kg), plus simvastatin (10mg/kg), in the same way. The rats were euthanased on the sixth day, then their stomach and intestine were photographed and removed for exams. Dosages of serum TNF-a, IL-1ß, IL-6 and histopathology were done for stomach and intestine. Results: body-weight was significantly lower in rats treated with 5-FU+saline than the weight loss of the 5-FU/SIMV group rats. TNF-a expression was lower in 5-FU/SIMV group (172.6±18pg/ml) than in 5-FU/SAL (347.5±63pg/ml). Serum IL-1b was lower in 5-FU/SAL group (134.5±23pg/ml) than in 5-FU/SIMV (48.3±9pg/ml). Serum IL-6 was 61.8±15pg/ml in 5-FU/SIMV and 129.4±17pg/ml in 5-FU/SAL groups. These differences were significant (p<0.05). Mucosal damage in stomach and jejunum were observed in rats receiving 5-FU alone. In the stomach and jejunum, simvastatin caused significant protective effects against 5-FU-induced mucosal injury. Conclusion: simvastatin attenuated gastric and intestinal mucositis related to 5-FU therapeutics in animal model. These data encourage forthcoming clinical studies addressing the usefulness of statins in the prevention and treatment of gastrointestinal mucositis.

Alanyl-glutamine attenuates 5-fluorouracil-induced intestinal mucositis in apolipoprotein E-deficient mice

Apolipoprotein E (APOE=gene, apoE=protein) is a known factor regulating the inflammatory response that may have regenerative effects during tissue recovery from injury. We investigated whether apoE deficiency reduces the healing effect of alanyl-glutamine (Ala-Gln) treatment, a recognized gut-trophic nutrient, during tissue recovery after 5-FU-induced intestinal mucositis. APOE-knockout (APOE-/-) and wild-type (APOE+/+) C57BL6J male and female mice (N=86) were given either Ala-Gln (100 mM) or phosphate buffered saline (PBS) by gavage 3 days before and 5 days after a 5-fluorouracil (5-FU) challenge (450 mg/kg, via intraperitoneal injection). Mouse body weight was monitored daily. The 5-FU cytotoxic effect was evaluated by leukometry. Intestinal villus height, villus/crypt ratio, and villin expression were monitored to assess recovery of the intestinal absorptive surface area. Crypt length, mitotic, apoptotic, and necrotic crypt indexes, and quantitative real-time PCR for insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) intestinal mRNA transcripts were used to evaluate intestinal epithelial cell turnover. 5-FU challenge caused significant weight loss and leukopenia (P<0.001) in both mouse strains, which was not improved by Ala-Gln. Villus blunting, crypt hyperplasia, and reduced villus/crypt ratio (P<0.05) were found in all 5-FU-challenged mice but not in PBS controls. Ala-Gln improved villus/crypt ratio, crypt length and mitotic index in all challenged mice, compared with PBS controls. Ala-Gln improved villus height only in APOE-/- mice. Crypt cell apoptosis and necrotic scores were increased in all mice challenged by 5-FU, compared with untreated controls. Those scores were significantly lower in Ala-Gln-treated APOE+/+ mice than in controls. Bcl-2 and IGF-1 mRNA transcripts were reduced only in the APOE-/--challenged mice. Altogether our findings suggest APOE-independent Ala-Gln regenerative effects after 5-FU challenge.

Eficacia y seguridad del uso de medicamentos para la cesación de la adicción al tabaco: revisión de guías de práctica clínica / Efficacy and safety of medication use for the cessation of tobacco addiction: Are view of Clinical Practice Guidelines

Objetivo Revisar la eficacia y seguridad de medicamentos para cesación del tabaquismo en el contexto de construcción de guías de práctica clínica (GPC). Métodos Revisión sistemática de GPC para adaptación mediante ADAPTE. Los desenlaces fueron cesación ≥6 meses y seguridad de las intervenciones. Las GPC se calificaron por pares con DELBI. Se extrajeron resultados de estudios agregativos incluidos en las guías seleccionadas. Resultados Los fármacos duplican la cesación comparados con placebo (tasas de 25,0 % hasta 27,0 % al combinarse con consejería). Los mayores incrementos en cesación se obtienen con ansiolíticos y antidepresivos (8,7% a 19,4%), y los menores con terapia de reemplazo nicotínico -TRN- (5,2% a 12,9%). La nortriptilina tiene eficacia similar al bupropion (aproximadamente 10,0 %). Con limitadas excepciones (parche e inhalador, tabletas y bupropion), las combinaciones de medicamentos no incrementan la abstinencia. Conclusiones TRN, vareniclina, bupropion y nortriptilina son eficaces para dejar de fumar. Las combinaciones de medicamentos requieren más evidencia y deberían restringirse a personas con alta dependencia o con falla terapéutica inicial. Serían deseables análisis de costo-efectividad para valorar implementación de programas en países en desarrollo.

Objective To review the efficacy and safety of pharmacotherapy for smoking cessation in the context of clinical practice guidelines (CPG). Methods A systematic review of CPGs was conducted, aimed at adapting recommendations for Colombia following the ADAPTE methodology. Outcomes comprised 6-months or higher smoking cessation rates and intervention safety. CPGs were peer-assessed based on DELBI. Results from aggregative studies included in selected CPGs were obtained. Results Pharmacotherapy doubles smoking cessation rates as compared with placebos (rates @25% and up to 27 % when combined with counseling). The highest efficacy was observed for ansyolitic and antidepressive drugs (8.7 % to 19.4 %), and the lowest for nicotine replacement therapy -NRT- (5.2 % to 12.9 %). Nortriptiline shows an efficacy similar to that of bupropion (@10%). With limited exceptions, combined pharmacotherapy for smoking cessation has shown no significant increase in cessation rates. Conclusions NRT, varenicline, bupropion and nortriptiline are effective treatments for smoking cessation. Combination of drugs deserves further clinical evidence and should be restricted to highly dependent smokers or initial therapeutic failure. Cost-effectiveness analyses might help to introduce smoking cessation programs in low and middle income countries.

Methotrexate-induced intestinal mucositis delays gastric emptying and gastrointestinal transit of liquids in awake rats / Mucosite induzida pelo metotrexato retarda o esvaziamento gástrico e o trânsito gastrointestinal de líquidos em ratos acordados

CONTEXT: Methotrexate and other anticancer agents can induce intestinal mucositis, which is one of the most common limiting factor that prevent further dose escalation of the methotrexate. OBJECTIVES: To evaluate the gastric emptying and gastrointestinal transit of liquids in methotrexate-induced intestinal mucositis. METHODS: Wistar rats received methotrexate (2.5 mg/kg/day for 3 days, subcutaneously) or saline. After 1, 3 and 7 days, sections of duodenum, jejunum and ileum were removed for assessment of epithelial damage and myeloperoxidase activity (biochemical marker of granulocyte infiltration). Others rats were pre-treated with methotrexate or saline, gavage-fed after 3 or 7 days with a standard test liquid meal, and sacrificed 10, 20 or 30-min later. Gastric and small intestine dye recoveries were measured by spectrophotometry. RESULTS: After 3 days of methotrexate, there was an epithelial intestinal damage in all segments, with myeloperoxidase activity increase in both in duodenum and ileum. Seven days after methotrexate, we observed a complete reversion of this intestinal damage. There was an increase in gastric dye recoveries after 10, 20, and 30-min post-prandial intervals after 3 days, but not after 7 days, of methotrexate. Intestine dye recoveries were decreased in the first and second segments at 10 min, in the third at 20 min, and in the second and third at 30 min, only after 3 days of methotrexate treatment. CONCLUSION: Methotrexate-induced intestinal mucositis delays gastric emptying and gastrointestinal transit of liquids in awake rats.

CONTEXTO: Metotrexato e outros agentes anticâncer podem induzir uma mucosite intestinal, que é um dos fatores de limitante mais comum que limitam o aumento escalonado da dose do metotrexato. OBJETIVOS: Avaliar o esvaziamento gástrico e o trânsito gastrointestinal de líquidos na mucosite intestinal induzida por metotrexato. MÉTODOS: Ratos Wistar, receberam metotrexato (2.5 mg/kg/dia por 3 dias, subcutâneo) ou salina. Após 1, 3 ou 7 dias, secções do duodeno, jejuno e íleo foram retirados para análise morfométrica e dosagem da atividade de mieloperoxidase (marcador bioquímico da infiltração de neutrófilos). Outros ratos foram pré-tratados com metotrexato ou salina, após 3 ou 7 dias, foram alimentados mediante gavagem com uma refeição teste e sacrificados após 10, 20 e 30 minutos. As retenções fracionais do corante no estômago e em três segmentos do intestino delgado foram determinados por espectrofotometria. RESULTADOS: Após 3 dias do metotrexato, houve lesão do epitélio intestinal em todos os segmentos, com aumento da atividade de mieloperoxidase, no duodeno e íleo. Sete dias após o metotrexato, foi observada completa reversão da lesão intestinal. Observou-se ainda retardo no esvaziamento gástrico após 10 min, 20 min e 30 min, após 3 dias, mas não após 7 dias do tratamento com metotrexato. A retenção fracional dos segmentos do intestino foi reduzida no primeiro e segundo segmentos após 10 min, e no terceiro segmento após 30 min da administração da refeição, somente 3 dias após o tratamento com metotrexato. CONCLUSÃO: A mucosite intestinal induzida por metotrexato retarda o esvaziamento gástrico e o trânsito gastrointestinal de líquidos em ratos acordados.

Efeitos da ingestão de diferentes fontes lipídicas na mucosite em camundongos submetidos à quimioterapia com ARA-C / Effects of the intake of different lipid sources in mucositis in mice undergoing chemotherapy with ARA-C

Os lipídeos desempenham importante papel no metabolismo, na composição estrutural, transmissão de sinais celulares e na função imunológica do organismo. Os diferentes ácidos graxos que compõem os triacilgliceróis e fosfolípides vão ditar o tipo de resposta orgânica. Os agentes antineoplásicos são drogas amplamente utilizadas no tratamento de diversos tipos de câncer, tratamento este que, muitas vezes, resulta em efeitos colaterais responsáveis pela restrição da dose e sucesso da quimioterapia. Assim, dietas que previnam os efeitos deletérios da quimioterapia poderiam ser utilizadas como coadjuvantes no tratamento do câncer ou quimioterapia. Este trabalho teve por objetivo verificar a ação do consumo de diferentes fontes lipídicas à base de ácidos graxos ômega-3 (óleo de linhaça), triacilgliceróis de cadeia média (gordura de coco) e ácidos graxos trans (gordura vegetal hidrogenada) no trofismo intestinal de camundongos submetidos a tratamento com o quimioterápico (citarabina). Analisando o efeito da citarabina neste estudo, verificou-se que essa droga agrediu o organismo, causando perda de peso dos camundongos, diminuição da massa celular intestinal (sugerida pela redução no teor de DNA da mucosa intestinal) e relativo aumento da proteína na mucosa intestinal, principalmente nos animais alimentados com óleo de soja. As demais fontes lipídicas não alteraram os efeitos vistos pelo uso da citarabina. Os resultados sugerem, nas condições realizadas, não haver na utilização das fontes lipídicas citadas concomitantemente à aplicação da citarabina influência benéfica sobre e tratamento, sendo que a ingestão de óleo de soja pela sua riqueza em ácidos graxos ômega-6, poderia piorar o processo inflamatório decorrente da quimioterapia.

Lipids play an important role in metabolism, in the structural composition, in the transmission of cellular signals and in the body immune function. The different fatty acids that make up lhe triacylglycerols and phospholipids will dictate the type of organic response. The antineoplastic agents are widely used drugs in the treatment of various cancers, a treatment that often results in side effects responsible for restricting the rate and success of the chemotherapy. Thus, diets that prevent the deleterious effects of chemotherapy could be used as adjunct treatment of cancer or chemotherapy. This work was aimed at investigating the effects of the consumption of several lipid-based omega-3 (flaxseed oil), medium chain triglycerides (coconut) and Trans fatty acids (hydrogenated vegetable fat) in the intestinal tropism of mice treated with chemotherapy (cytarabine). Analyzing the effect of cytarabine in this study, it was found that this drug damaged the body, causing weight loss in mice, decreased intestinal cell mass (suggested by the reduction in the DNA content of the intestinal mucosa) and relative increase of protein in the intestinal mucosa mainly in animals fed with soybean oil. The other fat sources did not alter the effect seen by the use of cytarabine. The results suggest, in the existing conditions, that there is no beneficial influence on the treatment due to the use of the mentioned lipid sources concomitantly to the application on the cytarabine, and the intake of soybean oil, for its richness in Omega-6, could exacerbate the inflammatory process resulting from the chemotherapy.

Estudio comparativo: prevalencia patologías bucales en pacientes pediátricos oncológicos 1997-2007 / Comparative study: oral pathologies prevalence in pediatric oncology patients 1997- 2007

Los pacientes pediátricos oncológicos con frecuencia presentan lesiones orales debido a su neoplasia o como efecto colateral del tratamiento. El objetivo de este estudio fue comparar la prevalencia de patologías de la mucosa oral en niños con cáncer que fueron hospitalizados y tratados con quimioterapia en el Hospital Regional de Concepción, en los años 1997 y 2007. Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo longitudinal en datas de 148 pacientes (74 cada año) con patologías neoplásicas en tratamiento con quimioterapia (Leucemias, linfomas, tumores del Sistema Nervioso Central y otros), registrando sus datos generales y la patología bucal (mucositis (M), candidiasis (C), lesiones por Virus Herpes tipo 1 (VHS) y síndromes hemorragíparos (H) . Los datos se resumieron en tablas anuales y fueron sometidos a análisis estadísticos. Se encontró una disminución significativa del número de pacientes con patologías bucales en el año 2007 en relación al año 1997 (P<0.05, Tet de Fisher). Además se encontró una tendencia a la baja en los pacientes con candidiasis y con mucositis en el año 2007 en comparación con 1997. Es necesario seguir estudiando medidas para prevenir, diagnosticar y/o tratar tempranamente las patologías orales de los pacientes en tratamiento antineoplásico.

Pediatric oncology patients frequently have oral lesions due to malignancy or as a side effect of treatment. The aim of this study was to compare the prevalence of oral pathologies in oncology patients hospitalized and treated at the Regional Hospital of Concepción, Chile, in the years 1997 and 2007. A retrospective study was carried out in 74 patients each year. Patients suffered from acute lymphoblastic leukemia, acute myeloblastic leukemia, central nervous system tumors, lymphomas and other neoplasms. General data (age, gender, oncologic disease) and presence of oral pathologies (candidiasis, mucositis post-chemotherapy, herpetic lesions and hemorrhage) were obtained from their clinical records. Data was analyzed for statistical differences. A significant reduction in the number of patients with oral pathologies was found in 2007 in comparison to 1997 (P<0.05, Fisher´s test). In addition, candidiasis and oral mucositis showed less prevalence in 2007 as compared to 1997, although no significant differences were found. For the relevance of oral pathologies in the chemotherapy it´s important to continue studies about prevention, early detection and treatment of oral pathologies.

Alterações oculares induzidas pela quimioterapia / Ocular changes induced by chemotherapy

As drogas antineoplásicas proporcionam aumento da sobrevida dos portadores de neoplasias, mas podem induzir efeitos adversos em vários órgãos e tecidos. A mucosite é efeito adverso freqüentemente observado durante a administração de certos quimioterápicos. A toxicidade ocular dessas drogas pode se manifestar por alterações da superfície ocular e do filme lacrimal. O objetivo foi avaliar alterações da superfície ocular induzidas pelos quimioterápicos e estabelecer sua correlação clínica com mucosite e quimioterapia. Trinta e nove pacientes foram submetidos a exame oftalmológico completo, citologia de impressão e estudo microbiológico da conjuntiva. Comparamos 2 grupos: com manifestação de mucosite (caso) e sem manifestação de mucosite (controle). Para análise estatística, utilizamos o software Statistical Package for Social Sciences. A mucosite foi identificada em 51,4 por cento dos pacientes avaliados após a quimioterapia. O tempo de quebra do filme lacrimal mostrou redução significativa após a quimioterapia (p<0,0001), acompanhado por epiteliopatia puntata (78,4 por cento). O teste de Schirmer não apresentou alterações estatisticamente significativas considerando o pré x pós-quimioterapia. A quimioterapia é capaz de induzir alterações no filme lacrimal. A mucosite induzida pela quimioterapia compromete também a mucosa conjuntival, caracterizada subjetivamente pelos sintomas oculares relatados pelos pacientes e comprovada laboratorialmente em nosso estudo.

Antineoplastic agents offer an increase in the patients' survival rates, but may induce side effects in different organs and tissues. Mucositis is one of the most common side effects during chemotherapy with certain agents. The ocular toxicity induced by these drugs may manifest as changes in the ocular surface and in the tear film. The purpose of this research was to study the ocular surface changes induced by chemotherapy and to establish their clinical correlation with the chemotherapy and mucositis. The 39 selected patients underwent a full ophthalmological examination and supplementary tests. We compared 2 groups of patients: with (case) and without mucositis (control). Statistical analysis was performed with the Statistical Package for Social Sciences software. Mucositis was identified in 51.4 percent of the patients after chemotherapy. The brakeup time showed a statistically significant decrease after chemotherapy (p<0.0001). Punctate epitheliopathy was seen in 78.4 percent of cases. Schirmer test results did not show significant changes pre x post-chemotherapy. Chemotherapy may induce tear film changes, as shown in this study by the brakeup time, Schirmer test and biomicroscopy. Chemotherapy-induced mucositis involves also the conjunctival mucosa, which was subjectively characterized by the ocular symptoms and proved in our study by impression cytology and microbiology.

Avaliação clínica da frequência de complicações orais e sua relação com a qualidade de higiene bucal em pacientes pediátricos submetidos a tratamento antineoplásico / Clinical evaluation to the frequency of oral complications and its relation with the quality of buccal hygiene in pediatric patients submitted to antineoplastic treatment

Este estudo tem como objetivo avaliar e identificar a presença de complicações orais agudas decorrentes do tratamento antineoplásico além de correlacionar com a condição de saúde bucal em 59 pacientes pediátricos submetidos a tratamento antineoplásico no CEONH/HUOC, com idade entre 0 e 18 anos. O aspecto clínico da mucosa bucal foi avaliado em intervalos semanais, no leito, sob luz artificial, com o auxílio de abaixador de língua, do início ao término do tratamento oncológico. Para a avaliação clínica da mucosite utilizou-se o critério de toxicidade aguda da World Health Organization (WHO). A saúde bucal foi avaliada na primeira consulta, através da inspeção visual e foi classificada como favorável ou desfavorável. Dos 59 pacientes, 36 (61 por cento) apresentavam saúde bucal favorável. Das complicações orais que acometeram os pacientes com qualidade de higiene bucal desfavorável, a candidíase correspondeu a 45,2 por cento, nos pacientes que apresentaram qualidade de higiene bucal favorável, a candidíase correspondeu a 26,1 por cento das complicações orais. A mucosite também foi mais freqüente nos pacientes com qualidade de higiene bucal desfavorável, 28,6 por cento das complicações orais. A orientação aos pacientes e seus responsáveis sobre a necessidade e importância de uma higiene bucal rigorosa é indispensável, considerando que a saúde bucal é um dos fatores que favorecem o aparecimento e aumento da severidade das complicações orais agudas decorrentes do tratamento antineoplásico.